流域广阔，各地气候条件不一，因而河流各段的水文特征具有一定差异。上游河段纬度稍高，以春季融雪和雨水补给为主；
4月出现全年最高水位；
6月因降水增多，出现次高水位，洪水期 3～7月，12月为枯水期。年平均流量 2900 立方米/秒 。冬季封冻 ，含沙量少。中游年平均流量 5800 立方米/秒；
3～8月为洪水期；
6 月出现最高水位，12 月为枯水期。由于西岸流经半干旱地区支流的汇入，河流含沙量增大 。下游自俄亥俄河汇入后 ，水量大增 ，年平均 径流量达1.34 万立方米/秒，1～6 月为洪水期 ；
4 月出现最高水位，10月为枯水期，含沙量大。干流右岸以密苏里河为首，长度大、水量小、季节变化明显；左岸以俄亥俄河为首，长度小、水量大、季节变化缓和。流域内大部分为平原，为美国中南部提供了丰富的灌溉水源和工业、生活用水。但中下游河段因比降小、河漫滩广阔，过去每当春夏，河水暴涨，中游以下沿河低地极易泛滥成灾，有美洲尼罗河之称。
密西西比河是美国南北航运的大动脉。干流可从河口航行至明尼阿波利斯，航道长3400千米。除干流外，约有50多条支流可以通航。其中水深在2.7米以上的航道长9700千米。干支流通航总里程为2.59万千米，并有多条运河与五大湖及其他水系相连，构成一巨大的水运网。除干流上游及支流伊利诺伊、密苏里河1～2月结冰外，全年皆可通航，海轮可直通距河口395千米的巴吞鲁日，航运价值极高。货运周转量约占全国内河货运的60%，主要运输石油、面粉、棉花、煤、金属及机械产品。沿岸主要港口有圣路易斯、孟菲斯、巴吞鲁日和新奥尔良等，其中路易斯维尔是在俄亥俄河畔。
据中国内地历史学家研究表明当今世界上最长的河流密西西比河的水文特征是河水清澈见底水流湍急，航运价值在美国国内非常高。
密西西比河的航运价值高，因为：
1.地形因素。密西西比河干流流经北美洲的中部平原地区，地势平坦，利于航运。
2.纬度因素。主要流经中低纬度地区，无结冰期或结冰期短。
